三環(huán)抗抑郁藥的大多數(shù)副作用較輕，但有時(shí)也足以影響治療。發(fā)生的頻度及嚴(yán)重程度與劑量和血藥濃度呈正相關(guān)，同時(shí)與軀體狀況亦有關(guān)。

1．抗膽堿能副作用 是TCAs治療中最常見的副作用。出現(xiàn)的時(shí)間早于藥物發(fā)揮抗抑郁效果的時(shí)間。表現(xiàn)為口干、便秘、視物模糊等。患者一般隨著治療的延續(xù)可以耐受，癥狀將會(huì)逐漸減輕。嚴(yán)重者可出現(xiàn)尿潴留、腸麻痹。處理：原則上應(yīng)減少抗抑郁藥物的劑量，必要時(shí)加擬膽堿能藥對(duì)抗副作用。

2．中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用 多數(shù)TCAs具有鎮(zhèn)靜作用，與其組胺受體結(jié)合力相平行。出現(xiàn)震顫可以減少劑量或換用抗抑郁藥物或采用b受體阻滯劑（如普萘洛爾）治療。在癲癎患者或有癲癎病史的患者中，應(yīng)用TCAs該類藥物容易促發(fā)癲癎發(fā)作，特別是在開始用藥或加量過快和用量過大時(shí)。TCAs導(dǎo)致的藥源性意識(shí)模糊或譫妄，老年患者中易出現(xiàn)，并且與血藥濃度密切相關(guān)。另外，TCAs誘導(dǎo)的腦電圖異常也與血藥濃度密切相關(guān)。還有報(bào)告指出, TCAs能誘發(fā)睡前幻覺、精神病性癥狀及躁狂。

3．心血管副作用 是主要的不良反應(yīng)。a腎上腺素能受體的阻斷可發(fā)生體位性低血壓、心動(dòng)過速、頭暈等，老年人和患有充血性心力衰竭的患者更多見。TCAs的奎尼丁樣作用可能與藥物所致心律失常有關(guān)。TCAs還可以引起P-R間期和QRS時(shí)間延長，引起危險(xiǎn)的II度和III度傳導(dǎo)阻滯，因而不可用于具有心臟傳導(dǎo)阻滯的患者。

4．性方面的副作用 因抑郁癥本身和抗抑郁藥物均可引起性功能障礙，故應(yīng)詳細(xì)詢問病史，弄清是疾病的表現(xiàn)還是藥物的副作用。與三環(huán)類抗抑郁藥物有關(guān)的性功能障礙包括陽痿、射精障礙、男性和女性性興趣和性快感降低。性功能障礙會(huì)隨抑郁癥狀的好轉(zhuǎn)和藥量的減少而改善。

5．體重增加 可能與組胺受體阻斷有關(guān)。另外，有些病人出現(xiàn)外周性浮腫，此時(shí)應(yīng)限制鹽的攝入。

6．過敏反應(yīng) 輕度皮疹，經(jīng)過對(duì)癥治療可以繼續(xù)用藥；對(duì)于較嚴(yán)重的皮疹，應(yīng)當(dāng)逐漸減、停藥物。進(jìn)一步的治療，應(yīng)避免使用已發(fā)生過敏的藥物。偶有粒細(xì)胞缺乏發(fā)生，一旦出現(xiàn)應(yīng)立即停藥，且以后禁用。

7．過量中毒 超量服用或誤服可發(fā)生嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，危及生命。死亡率高，一次吞服米帕明1.25g即可致死。臨床表現(xiàn)為昏迷、癲癎發(fā)作、心律失常三聯(lián)征，還可有高熱、低血壓、腸麻痹、瞳孔擴(kuò)大、呼吸抑制、心跳驟停。處理：試用毒扁豆堿緩解抗膽堿能作用，每0.5～1小時(shí)重復(fù)給藥 1～2mg。及時(shí)洗胃、輸液，積極處理心律不齊、控制癲癎發(fā)作。由于三環(huán)類藥物的抗膽堿能作用使胃內(nèi)容物排空延遲，即使過量服入后數(shù)小時(shí)，仍應(yīng)采取洗胃措施。